Aspergilóza – příčiny, příznaky, diagnostika a léčba

Abstrakt. Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) je chronické infekčně-alergické onemocnění dýchacího systému způsobené houbami rodu Aspergillus a probíhající jako progresivní bronchiální astma (BA). Při vyšetřování pacientů trpících chronickou polypózní rinosinusitidou (CPRS) s komorbidní BA a periferní eozinofilií je nutné ABPA vyloučit. Článek demonstruje složitost diferenciální diagnostiky ABPA a těžké BA u pacienta s CPRS a intolerancí nesteroidních protizánětlivých léků, který dostává mepolizumab. U pacientů se zánětem Th2 buněk s kombinací BA, CPRS a periferní eozinofilie je nutné provést screeningové vyšetření na ABPA jako rizikovou skupinu pro rozvoj bronchopulmonální aspergilózy. Toto vyšetření je obzvláště důležité pro kandidáty na geneticky modifikovanou biologickou terapii, protože detekce ABPA bude vyžadovat korekci nebo radikální změnu terapie.

ÚVOD

Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) je imunitně zprostředkované onemocnění plic charakterizované opakujícími se epizodami bronchospasmu, recidivujícími plicními infiltráty a bronchiektáziemi. Podle literatury je na celém světě více než 4 miliony pacientů s ABPA [1]. V současné době je její detekce nízká i u pacientů z rizikových skupin [2–4]. Včasná detekce ABPA v rizikových skupinách je velmi důležitá, protože mění terapeutickou taktiku léčby těchto pacientů a zabraňuje progresi bronchiektázií a respiračnímu selhání [4].

Léčba ABPA závisí na stádiu onemocnění a zahrnuje kombinaci systémových glukokortikosteroidů (GCS) a antimykotik. V tomto případě je antimykotická terapie přípustná pouze v období ústupu aktivity procesu. Hlavním lékem pro léčbu ABPA je prednisolon v tabletové formě. Po dosažení remise může být pacient převeden na intermitentní léčebný režim s tímto GCS [2, 3]. Důsledkem správně zvolené terapie je zvládnutí symptomů astmatu, absence plicní infiltrace a rozvoje fibrotických a bronchiektatických změn v plicích, stejně jako pokles periferní eozinofilie (PE) a pokles hladiny celkového imunoglobulinu (Ig) E [2, 3, 5].

Bronchiální astma (BA) a HE při absenci senzibilizace na aspergilní bakterie mohou být důsledkem zánětu Th2 buněk, na kterém se kromě Th2 lymfocytů aktivně podílejí i ILC2 (vrozené lymfoidní buňky typu 2), které stejně jako Th2 lymfocyty generují nadměrné množství cytokinů Th2 profilu – interleukinů (IL) 4, 5, 13 [6]. Ty spouštějí hypersenzitivní reakci v dolních cestách dýchacích, aktivují a udržují zánětlivý proces ve sliznici a remodelaci bronchiální stěny [7–9]. Výchozí hladina eosinofilů v krvi se používá jako biomarker pro predikci klinické účinnosti biologických léků pro léčbu těžkého astmatu – monoklonálních protilátek proti IL-5 (mepolizumab, reslizumab), receptoru IL-5 (benralizumab) a receptorům IL-4/IL-13 (dupilumab) [9–16].

Kombinace bronchiálního astmatu a vysoké krevní eosinofilie u pacienta tedy diktuje potřebu diferencovaného přístupu k diagnóze dvou zásadně odlišných stavů – zánětu ABPA a Th2 buněk, které jsou základem eosinofilního astmatu, chronické polypózní rinosinusitidy (CPRS) a onemocnění vyvolaných aspirinem. V této situaci jsou také vyžadovány odlišné přístupy k léčbě. V prvním případě zahrnuje kombinaci systémových GCS a antimykotik a ve druhém – inhalační a systémové GCS (v případě těžkého průběhu), stejně jako léky geneticky modifikované biologické terapie (GEBT).

Prezentujeme případ komplexní diferenciální diagnostiky u pacienta s nově podezřelou ABPA, který dostával GIBT (mepolizumab) pro nekontrolované těžké astma a syndrom chronické respirační tísně.

PŘÍPADOVÁ ZPRÁVA

Pacientka K., 55 let, poprvé navštívila lékařské centrum soukromé vzdělávací instituce vyššího vzdělávání „Petrohradský lékařský a sociální institut“ v květnu 2021. V Petrohradu žije od roku 2012. Předtím byla vyšetřena a léčena v Kazani.

Při úvodní návštěvě pacienta obtěžovalo těžké zhoršení nosního dýchání, ztráta čichu, hustý výtok z nosní dutiny, hustý, viskózní hlen stékající po zadní straně krku, pocit tlaku v obličeji, dušnost při fyzické námaze, přítomnost viskózního hustého sputa a časté exacerbace astmatu.

Anamnéza onemocnění: první příznaky bronchiálního astmatu se objevily v roce 1996, v roce 1997 byla stanovena diagnóza „nodulární periarteritidy s bronchoobstrukčním syndromem a myozitidou“. Během tohoto období byla K. diagnostikována periferní hypereozinofilie – zvýšení absolutní hladiny eozinofilů z 2,48 na 7,58 × 109/l (2480 a 7580 buněk na mikrolitr) během hospitalizace v průběhu jednoho týdne. Na pozadí pulzní terapie prednisolonem 40 mg/den perorálně po dobu 5 dnů se hladina eozinofilů dynamicky snížila na 0,67 × 109.

Aspergilóza – mykózy způsobené různými druhy plísňových hub rodu Aspergillus a vyskytující se s chronickými toxicko-alergickými projevy. U aspergilózy je postižen převážně bronchopulmonální systém a vedlejší nosní dutiny; méně často – kůže, zrakový systém, centrální nervový systém atd. U pacientů s nízkou imunitní reaktivitou se může rozvinout diseminovaná aspergilóza. V diagnostice aspergilózy hrají vedoucí roli laboratorní metody: mikroskopie, bakteriální kultivace, sérologické reakce, PCR. Je možné provést inhalační a kožní alergické testy. Aspergilóza se léčí antimykotiky.

ICD-10

B44 Aspergilóza

• Příčiny aspergilózy
• Klasifikace
• Příznaky aspergilózy
• diagnostika
• Léčba aspergilózy
• Prognóza a prevence
• Ceny za ošetření

Přehled

Aspergilóza je houbové onemocnění způsobené plísní Aspergillus. Aspergillus může způsobovat různé povrchové i hluboké mykózy vnitřních orgánů, kůže a sliznic, proto je aspergilóza studována v rámci řady klinických oborů: mykologie, pneumologie, otorinolaryngologie, dermatologie, oftalmologie atd. Za poslední dvě desetiletí se četnost infekce aspergilózou v populaci vzrostla o 20 %, což souvisí s nárůstem počtu pacientů s vrozenou a získanou imunodeficiencí, šířením drogové závislosti a infekce HIV, iracionálním užíváním antibiotik a užíváním imunosupresiv v ČR. onkologie a transplantologie. To vše opět potvrzuje rostoucí význam aspergilózy.

Příčiny aspergilózy

Původci aspergilózy u lidí mohou být následující druhy plísňových hub rodu Aspergillus: A. flavus, A. Niger, A. Fumigatus, A. nidulans. A. terreus, A. clavatus. Aspergillus jsou aerobní a heterotrofní; jsou schopny růst při teplotách do 50°C a lze je dlouho uchovávat, když jsou sušené a zmrazené. V životním prostředí je Aspergillus všudypřítomný – v půdě, vzduchu a vodě. Příznivé podmínky pro růst a rozmnožování aspergillus mají ventilační a sprchové systémy, klimatizace a zvlhčovače vzduchu, staré oblečení a knihy, vlhké stěny a stropy, dlouhodobě skladované potravinářské produkty, zemědělské a pokojové rostliny atd.

K infekci aspergilózou dochází nejčastěji inhalací při vdechování prachových částic obsahujících mycelium houby. Zemědělští pracovníci, zaměstnanci papírenských přádelen a tkalcoven, mlynáři a chovatelé holubů jsou nejvíce ohroženi rozvojem této nemoci, protože holubi častěji než jiní ptáci trpí aspergilózou. Výskyt mykotické infekce usnadňuje infekce při invazivních výkonech: bronchoskopie, punkce vedlejších nosních dutin, endoskopická biopsie apod. Nelze vyloučit kontaktní přenos aspergilózy poškozenou kůží a sliznicemi. Nutriční infekce je také možná konzumací potravin kontaminovaných Aspergillus (například kuřecí maso).

Kromě exogenní infekce Aspergillus jsou známy případy autoinfekce (aktivací plísní, které žijí na kůži, sliznici hltanu a dýchacích cest) a transplacentární infekce. Mezi rizikové faktory výskytu aspergilózy patří imunodeficience jakéhokoli původu, chronická onemocnění dýchacího systému (CHOPN, tuberkulóza, bronchiektázie, bronchiální astma atd.), diabetes mellitus, dysbakterióza, popáleniny; užívání antibiotik, kortikosteroidů a cytostatik, radioterapie. Časté jsou případy rozvoje mykóz smíšené etiologie, způsobených různými druhy hub – aspergillus, candida, aktinomycety.

Klasifikace

V závislosti na cestách šíření houbové infekce se tedy rozlišuje endogenní (autoinfekce), exogenní (s přenosem vzduchem a alimentárním přenosem) a transplacentární aspergilóza (s vertikální infekcí).

Podle lokalizace patologického procesu se rozlišují tyto formy aspergilózy: bronchopulmonální (včetně plicní aspergilózy), orgány ORL, kožní, oční, kostní, septická (generalizovaná) atd. Primární poškození dýchacích cest a plic představuje asi 90 % všech případů aspergilóza; vedlejších nosních dutin – 5 %. Postižení jiných orgánů je diagnostikováno u méně než 5 % pacientů; diseminace aspergilózy se rozvíjí přibližně ve 30 % případů, především u oslabených jedinců se zatíženým premorbidním pozadím.

Příznaky aspergilózy

Dosud nejvíce studovanou formou patologie je plicní aspergilóza. Počáteční stadia bronchopulmonální aspergilózy se maskují jako klinický obraz tracheobronchitidy nebo bronchitidy. Pacienti mají obavy z kašle s šedavým sputem, hemoptýzou, celkovou slabostí a úbytkem hmotnosti. Když se proces rozšíří do plic, rozvine se plicní forma mykózy – aspergilová pneumonie. V akutní fázi je zaznamenána horečka nesprávného typu, zimnice, kašel s hojným hlenohnisavým sputem, dušnost a bolest na hrudi. Při dýchání může z vašich úst vycházet zatuchlý zápach. Mikroskopické vyšetření sputa odhalí kolonie mycelia a spory Aspergillus.

U pacientů se souběžnými onemocněními dýchacího systému (plicní fibróza, emfyzém, cysty, plicní absces, sarkoidóza, tuberkulóza, hypoplazie, histoplazmóza) se často tvoří plicní aspergilom – opouzdřená léze obsahující houbové hyfy, fibrin, hlen a buněčné elementy. Smrt pacientů s aspergilomem může nastat v důsledku plicního krvácení nebo asfyxie.

Aspergilóza orgánů ORL se může vyskytovat ve formě zevního nebo středoušního zánětu, rýmy, sinusitidy, tonzilitidy a faryngitidy. U aspergillus otitis media se zpočátku objevuje hyperémie, olupování a svědění kůže zevního zvukovodu. Postupem času se zvukovod zaplní volnou šedavou hmotou obsahující nitky a spory plísní. Aspergilóza se může rozšířit na ušní bubínek doprovázená ostrou bodavou bolestí v uchu. Jsou popsány léze maxilárního a sfenoidálního sinusu, etmoidální kosti a přechod houbové invaze do očnic. Oční aspergilóza může mít formu konjunktivitidy, ulcerózní blefaritidy, nodulární keratitidy, dakryocystitidy, blefaromeibomitidy, panoftalmitidy. Časté jsou komplikace v podobě hlubokých vředů rohovky, uveitidy, glaukomu a ztráty zraku.

Kožní aspergilóza je charakterizována výskytem erytému, infiltrace, nahnědlých šupin a mírného svědění. Při rozvoji onychomykózy dochází k deformaci nehtových plotének, zbarvení do tmavě žluté nebo hnědozelené a drolení nehtů. Aspergilóza trávicího traktu se vyskytuje pod maskou erozivní gastritidy nebo enterokolitidy: typický je pro ni zápach plísní z úst, nevolnost, zvracení, průjem.

Generalizovaná forma aspergilózy se vyvíjí hematogenním rozšířením aspergilu z primárního ložiska do různých orgánů a tkání. S touto formou onemocnění se vyskytuje aspergilová endokarditida, meningitida a encefalitida; abscesy mozku, ledvin, jater, myokardu; poškození kostí, gastrointestinálního traktu, orgánů ORL; Aspergilová sepse. Úmrtnost na septickou formu aspergilózy je velmi vysoká.

diagnostika

V závislosti na formě mykózy jsou pacienti odesíláni ke konzultaci ke specialistovi příslušného profilu: pneumolog, otolaryngolog, oftalmolog, mykolog. V procesu diagnostiky aspergilózy je velká pozornost věnována anamnéze, včetně profesionální anamnézy, přítomnosti chronické plicní patologie a imunodeficience. Při podezření na bronchopulmonální formu aspergilózy se provádí radiografie a CT plic, bronchoskopie s odběrem sputa a bronchoalveolární laváž.

Základem pro diagnostiku aspergilózy je komplex laboratorních testů, jejichž materiálem může být sputum, výplachová voda z průdušek, škrábance z hladké kůže a nehtů, výtok z dutin nosu a zevního zvukovodu, otisky z povrchu rohovku, stolici atd. Aspergillus lze detekovat pomocí mikroskopie, kultivačního vyšetření, PCR, sérologických reakcí (ELISA, RSK, RIA). Je možné provést kožní alergické testy s antigeny Aspergillus.

Diferenciální diagnostika plicní aspergilózy se provádí u zánětlivých onemocnění dýchacích cest virové nebo bakteriální etiologie, sarkoidózy, kandidózy, plicní tuberkulózy, cystické fibrózy, plicních nádorů atd. Aspergilóza kůže a nehtů je podobná epidermofytóze, rubromykóze, syfilis , tuberkulóza, aktinomykóza.

Léčba aspergilózy

V závislosti na závažnosti stavu pacienta a formě aspergilózy může být léčba prováděna ambulantně nebo v nemocnici příslušného profilu. Antifungální terapie se provádí následujícími léky: amfotericin B, vorikonazol, itrakonazol, flucytosin, kaspofungin. Antifungální léky mohou být předepsány perorálně, intravenózně nebo inhalačně. U aspergilózy kůže, nehtů a sliznic se provádí lokální léčba lézí antifungálními látkami, antiseptiky a enzymy. Antimykotická terapie trvá 4 až 8 týdnů, někdy až 3 měsíce nebo déle.

U plicního aspergilomu je indikována chirurgická taktika – ekonomická plicní resekce nebo lobektomie. V procesu léčby jakékoli formy aspergilózy je nezbytná stimulační a imunokorektivní terapie.

Prognóza a prevence

Nejpříznivější průběh je pozorován u aspergilózy kůže a sliznic. Úmrtnost na plicní formy mykózy je 20-35% a u lidí s imunodeficiencí – až 50%. Septická forma aspergilózy má špatnou prognózu. Opatření k prevenci infekce aspergilózou zahrnují opatření ke zlepšení hygienických a hygienických podmínek: boj s prachem ve výrobě, nošení osobních ochranných prostředků (respirátorů) pracovníky ve mlýnech, sýpkách, skladech zeleniny, tkalcovnách, zlepšení ventilace dílen a skladů, pravidelné mykologické prohlídky osob z rizikových skupin.