Albendazol – popis látky, farmakologie, použití, kontraindikace, vzorec

Prášek bílé až nažloutlé barvy, snadno rozpustný v bezvodé kyselině mravenčí a velmi těžce rozpustný v etheru a dichlormethanu, prakticky nerozpustný v alkoholu a vodě. Molekulová hmotnost 265,34 Da.

Farmakologie

Syntetické anthelmintikum ze třídy benzimidazolů pro perorální použití.

Albendazol se váže na kolchicin-senzitivní místo beta-tubulinu a inhibuje jeho polymeraci do mikrotubulů. Redukce mikrotubulů ve střevních buňkách parazitů snižuje jejich absorpční funkci, zejména absorpci glukózy dospělými a larválními formami parazitů, a také vyčerpává zásoby glykogenu. Nedostatek glukózy vede k nedostatečné produkci ATP a nakonec ke smrti parazita.

Mechanismus odporu. Rezistence parazitů na albendazol je způsobena změnami aminokyselin, které vedou ke změnám v proteinu beta-tubulinu. To způsobuje snížení vazby albendazolu na beta-tubulin. Podle uvedených indikací je albendazol účinný proti larválním formám následujících organismů: Echinococcus granulosus и Taenia Solium.

Farmakokinetika

Albendazol se špatně vstřebává z gastrointestinálního traktu kvůli jeho nízké rozpustnosti ve vodě. Koncentrace albendazolu v krevní plazmě je nevýznamná nebo nedetekovatelná, protože před vstupem do systémové cirkulace se rychle přeměňuje na primární metabolit, albendazolsulfoxid, kterému se připisuje systémová anthelmintická aktivita. Zdá se, že perorální biologická dostupnost se zvyšuje při současném podávání albendazolu s tučným jídlem (odhadovaný obsah tuku 40 g), o čemž svědčí vyšší (v průměru až 5krát) plazmatické koncentrace albendazolsulfoxidu ve srovnání se stavem nalačno. C_max Plazmatické hladiny albendazolsulfoxidu u 6 pacientů s echinokokózou po perorálním podání (dávka 400 mg) s tučným jídlem byly dosaženy během 2–5 hodin a dosahovaly průměrně 1310 ng/ml (rozmezí 460–1580 ng/ml). Plazmatické koncentrace albendazolsulfoxidu se zvýšily úměrně dávce v rozmezí terapeutické dávky po jídle s vysokým obsahem tuku (43,1 gramů). Průměrná zdánlivá konečná T_1/2 albendazolsulfoxidu se pohybovala od 8 do 12 hodin u 25 zdravých dobrovolníků, stejně jako u 14 pacientů s echinokokózou a 8 s neurocysticerkózou.

Po 4 týdnech podávání albendazolu (200 mg 3krát denně) byly plazmatické koncentrace albendazolsulfoxidu u 12 pacientů přibližně o 20 % nižší než koncentrace pozorované během první poloviny léčebného období, což naznačuje, že albendazol může indukovat svůj vlastní metabolismus.

Albendazol sulfoxid je ze 70 % vázán na plazmatické proteiny a je široce distribuován v těle, nachází se v moči, žluči, játrech, stěnách cyst, cystové tekutině a mozkomíšním moku. Jeho koncentrace v krevní plazmě byla 3–10 a 2–4krát vyšší než koncentrace současně stanovená v cystické tekutině a mozkomíšním moku.

Metabolismus a vylučování

Albendazol se v játrech rychle přeměňuje na svůj hlavní metabolit, albendazolsulfoxid, který je dále metabolizován na albendazolsulfon a další primární oxidační metabolity nalezené v lidské moči. Po perorálním podání nebyl albendazol v lidské moči detekován. Vylučování albendazol sulfoxidu močí je vedlejší cestou eliminace, přičemž méně než 1 % dávky se objeví v moči. Biliární exkrece se zdá být součástí eliminace, o čemž svědčí žlučové koncentrace albendazolsulfoxidu podobné těm, které jsou dosaženy v plazmě.

Speciální skupiny pacientů

Děti. Po jednorázovém podání 200–300 mg (přibližně 10 mg/kg) albendazolu třem dětským pacientům s echinokokózou (ve věku 6 až 13 let) nalačno a dvěma dětem s jídlem byla farmakokinetika albendazolsulfoxidu podobná.

Starší věk. Ačkoli žádné studie nezkoumaly vliv věku na farmakokinetiku albendazolsulfoxidu, údaje od 26 pacientů s hydatidovými cystami (do 79 let věku) naznačují, že farmakokinetika je podobná farmakokinetice u mladých zdravých subjektů.

Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost

U myší a potkanů ​​byly provedeny dlouhodobé studie karcinogenity. Nebyl nalezen žádný důkaz zvýšeného výskytu nádorů u myší nebo potkanů ​​při dávkách až 400 nebo 20 mg/kg/den (2 a 0,2násobek MRHD na základě tělesného povrchu).

Albendazol nebyl genotoxický v Amesově testu, v testu na chromozomové aberace ovariálních buněk čínského křečka a v mikronukleovém testu na myších. in vivo . V testu transformace buněk BALB/3T3 in vitro Albendazol vykazoval slabou aktivitu po metabolické aktivaci, zatímco žádná aktivita nebyla detekována v nepřítomnosti metabolické aktivace.

Albendazol neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samců nebo samic potkanů, když byl podáván perorálně v dávce 30 mg/kg/den (0,32 MRHD na základě tělesného povrchu).

Použití látky Albendazol

Parenchymatózní neurocysticerkóza způsobená aktivními lézemi larválních forem tasemnice vepřové Taenia Solium; cystická echinokokóza jater, plic a pobřišnice způsobená larvální formou tasemnice psí Echinococcus granulosus.

Kontraindikace

Přecitlivělost na sloučeniny ze skupiny derivátů benzimidazolu.

Použití v těhotenství a laktaci

Na základě reprodukčních studií na zvířatech může albendazol při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Dostupné údaje z malého počtu publikovaných kazuistik a zpráv s opakovanou expozicí albendazolu během prvního trimestru těhotenství, stejně jako publikované výsledky z několika studií s jednorázovou expozicí albendazolu v pozdějším těhotenství, však neidentifikovaly žádná související rizika závažných vrozených vad, potratu nebo nežádoucích výsledků pro matku nebo plod s albendazolem.

V reprodukčních studiích na zvířatech způsobilo perorální podání albendazolu během organogeneze embryotoxicitu a kosterní malformace u březích potkanů (v dávkách 0,1 a 0,32 MRHD na základě tělesného povrchu) a březích králíků (0,6 MRHD na základě tělesného povrchu). Albendazol byl také spojován s mateřskou toxicitou u králíků (v dávkách 0,6 MRHD na základě tělesného povrchu).

Těhotná žena by měla být informována o možném riziku pro plod.

Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u této populace není známo. Všechna těhotenství mají základní riziko vrozených vad, ztráty plodu nebo jiných nežádoucích následků. V běžné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky potvrzených těhotenství 2 % až 4 %, respektive 15 % až 20 %.

Ženám v reprodukčním věku se doporučuje provést těhotenský test před zahájením léčby albendazolem a používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 dny po poslední dávce.

Koncentrace albendazolu a jeho aktivního metabolitu, sulfoxidu, v mateřském mléce je nízká. Neexistují žádné zprávy o nežádoucích účincích albendazolu na kojené dítě ani informace o jeho vlivu na tvorbu mléka. Je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro vývoj a zdraví kojence, stejně jako klinickou potřebu albendazolu matkou a jakékoli potenciální nežádoucí účinky na kojené dítě nebo základní onemocnění matky.

Nežádoucí účinky látky Albendazol

Zkušenosti s klinickými studiemi

Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v jedné klinické studii přímo srovnávat s výskytem pozorovaným v jiné studii a nemusí odrážet míry pozorované v praxi.

Profil nežádoucích účinků albendazolu při léčbě echinokokózy a neurocysticerkózy se liší. Nežádoucí účinky, které se vyskytly s frekvencí 1 % nebo vyšší u obou onemocnění, jsou uvedeny níže (viz tabulka).

Tyto příznaky byly obvykle mírné a odezněly bez léčby. K ukončení léčby došlo primárně kvůli leukopenii (0,7 %) nebo dysfunkci jater (3,8 % u echinokokózy). Jsou uvedeny nežádoucí účinky, u kterých bylo hlášeno, že mohou nebo pravděpodobně souvisejí s albendazolem.

Nežádoucí účinky vyskytující se s frekvencí 1 % nebo vyšší během léčby echinokokózy a neurocysticerkózy

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány s frekvencí nižší než 1 %.

Z krve a lymfatického systému: leukopenie, granulocytopenie, pancytopenie, agranulocytóza, trombocytopenie (viz „Upozornění“).

Z imunitního systému: reakce přecitlivělosti včetně vyrážky a kopřivky.

Zkušenosti s dohledem po registraci

Během postmarketingového užívání albendazolu byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z populace nejasné velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah k expozici albendazolu.

Z krevního a lymfatického systémuaplastická anémie, suprese kostní dřeně, neutropenie.

Ze strany orgánu zraku: rozmazané vidění.

Z gastrointestinálního traktu: průjem.

Z těla jako celku: astenie.

Z jater a žlučových cest: zvýšené jaterní enzymy, hepatitida, akutní selhání jater.

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: rabdomyolýza.

Z nervového systému: ospalost, křeče.

Z ledvin a močových cest: akutní selhání ledvin.

Z kůže a podkoží: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom.

Interakce

Dexamethason. U 8 pacientů s neurocysticerkózou C_min Plazmatické koncentrace albendazolsulfoxidu v ustáleném stavu byly přibližně o 56 % vyšší, pokud bylo s každou dávkou albendazolu (8 mg/kg/den) podáno 15 mg dexamethasonu.

Praziquantel. Při podání po jídle praziquantel (40 mg/kg) zvýšil průměrnou Cmax_max v plazmě a AUC albendazolsulfoxidu přibližně o 50 % u zdravých dobrovolníků (n=10) ve srovnání se samostatnou skupinou (n=6) užívající samotný albendazol. Průměrná hodnota Tmax_max a T_1/2 z plazmatického albendazolsulfoxidu zůstaly nezměněny. Farmakokinetika prazikvantelu zůstala po současném podání s albendazolem (400 mg) nezměněna.

Cimetidin. Koncentrace albendazolsulfoxidu ve žluči a cystové tekutině se u pacientů s hydatidovými cystami, kteří dostávali další cimetidin (2 mg/kg/den) (n=10), zvýšily přibližně 7krát ve srovnání s monoterapií albendazolem (20 mg/kg/den) (n=12). Plazmatické koncentrace albendazolsulfoxidu se 4 hodiny po současném podání nezměnily.

Theofylin. Farmakokinetika theofylinu (400 mg/kg v 5,8minutové infuzi) se po jednorázové dávce albendazolu (20 mg) nezměnila. Albendazol indukuje CYP1A v lidských hepatomových buňkách, proto se doporučuje monitorování plazmatických koncentrací theofylinu během léčby a po ní.

Nadměrná dávka

V případě předávkování albendazolem se doporučuje symptomatická léčba a obecná podpůrná opatření.

Dávkování a podávání

uvnitř, během jídla, lze rozdrtit nebo rozkousat a zapít vodou. Dávkování a délka užívání se liší v závislosti na indikacích a tělesné hmotnosti.

Bezpečnostní opatření

Myelosuprese

V souvislosti s užíváním albendazolu byly hlášeny úmrtí spojená s granulocytopenií nebo pancytopenií. Albendazol může způsobit supresi kostní dřeně, aplastickou anémii a agranulocytózu. U všech pacientů by měl být na začátku každého 28denního léčebného cyklu a poté každé 2 týdny proveden kompletní krevní obraz. Pacienti s onemocněním jater a echinokokózou jater mají zvýšené riziko suprese kostní dřeně a vyžadují častější sledování krevního obrazu.

Pokud dojde ke klinicky významnému poklesu počtu krevních buněk, je třeba užívání albendazolu přerušit.

Embryofetální toxicita

Na základě reprodukčních studií na zvířatech může albendazol způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. U potkanů a králíků byly hlášeny embryotoxicita a kosterní malformace, pokud byl albendazol podáván během organogeneze (perorálně v dávkách 0,1–0,6 MRHD na základě plochy tělesného povrchu). Těhotná žena by měla být informována o potenciálním riziku pro plod. U žen ve fertilním věku by měl být před zahájením léčby albendazolem proveden těhotenský test a ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno používat účinnou metodu antikoncepce během léčby albendazolem a 3 dny po poslední dávce.

Riziko vzniku neurologických symptomů u neurocysticerkózy

Při léčbě neurocysticerkózy by pacienti měli dostávat steroidy a antikonvulzivní terapii k prevenci neurologických symptomů (např. záchvatů, zvýšeného intrakraniálního tlaku, fokálních symptomů) vyplývajících ze zánětlivé reakce způsobené smrtí parazita v mozku.

Riziko poškození sítnice u pacientů s retinální neurocysticerkózou

Cysticerkóza může způsobit léze sítnice. Před zahájením léčby neurocysticerkózy by měl být pacient vyšetřen na přítomnost lézí sítnice. Pokud jsou takové léze zjištěny, je třeba před zahájením léčby cysticerkózy zvážit poměr přínosů a rizik, a to z důvodu možnosti poškození sítnice zánětlivými lézemi způsobenými úhynem parazita albendazolem.

Účinek na játra

V klinických studiích byl albendazol spojen s mírným až středně těžkým zvýšením jaterních enzymů u přibližně 16 % pacientů. Tyto abnormality se obvykle po ukončení léčby vrátily k normálu. Byly také hlášeny případy nevysvětlitelného akutního selhání jater a hepatitidy (viz bod XNUMX).

Jaterní enzymy (transaminázy) by měly být monitorovány před zahájením každého léčebného cyklu a nejméně každé 2 týdny během léčby. Pokud jaterní enzymy překročí dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN), je třeba zvážit ukončení léčby albendazolem v závislosti na stavu pacienta. Obnovení léčby albendazolem u pacientů po normalizaci jaterních enzymů je individuálním rozhodnutím, které by mělo zohlednit poměr přínosu a rizika pokračujícího užívání albendazolu. Při obnovení léčby albendazolem je nutné časté sledování laboratorních testů.

Pacienti se zvýšenými hladinami jaterních enzymů mají zvýšené riziko vzniku hepatotoxicity a suprese kostní dřeně. Léčba by měla být ukončena, pokud jsou jaterní enzymy významně zvýšené nebo pokud dojde ke klinicky významnému poklesu počtu krevních buněk.

Manifestace neurocysticerkózy u pacientů s echinokokózou

U pacientů léčených albendazolem pro jiné onemocnění může být zjištěna nediagnostikovaná neurocysticerkóza. Pacienti s epidemiologickými faktory, které mohou naznačovat rizikové faktory pro neurocysticerkózu, by měli být před zahájením léčby vyšetřeni.

Speciální skupiny pacientů

Děti. Echinokokóza je u kojenců a malých dětí vzácná. V případě neurocysticerkózy je účinnost albendazolu u dětí podobná jako u dospělých.

Starší věk. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by určily, zda existují rozdíly v bezpečnosti a účinnosti albendazolu u pacientů ve věku 65 let a starších a mladších pacientů s echinokokózou nebo neurocysticerkózou.

Zhoršená funkce ledvin. Farmakokinetika albendazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.

Extrahepatální obstrukce. U pacientů s prokázanou extrahepatální obstrukcí (n=5) byla biologická dostupnost albendazolsulfoxidu zvýšena, což dokazuje dvojnásobné zvýšení Cmax._max v séru a 7násobným zvýšením AUC. Rychlost absorpce/konverze a eliminace albendazolsulfoxidu se zvyšovala s průměrnou hodnotou Tmax._max a T_1/2 ze séra, což odpovídá 10, respektive 31,7 hodinám. Koncentrace nezměněného albendazolu v krevní plazmě byla stanovena pouze u 1 z 5 pacientů.