Lymfomy – léčba rakoviny na klinikách v Německu a Číně, onkologie

Termín „maligní lymfomy“ se používá k popisu skupiny rakovin, u kterých bílé krvinky (lymfocyty) rychle a nekontrolovatelně rostou. Ve zdravém stavu je jejich funkcí chránit tělo před patogeny, ale když degenerují, přestávají poskytovat imunitu a stávají se pro tělo hrozbou.

Lymfocyty se tvoří v kostní dřeni a jsou transportovány do všech částí těla sítí trubic zvaných lymfatické cévy. V celé síti těchto cév se nacházejí uzliny, které obsahují shluky těchto buněk. Zhoubné buňky se mohou hromadit v jedné z nich nebo se mohou šířit po celém těle a postihovat kostní dřeň, krev, slezinu a jakýkoli orgán.

Existují tři typy lymfocytů, z nichž dva (B a T) mohou způsobit rakovinu.

Maligní lymfomy netvoří jednu skupinu onemocnění. Existuje nejméně 50 podtypů. Pro vývoj léčebných taktik a predikci průběhu onemocnění je však nejdůležitější klasifikace do jednoho ze tří podtypů:

• Hodgkinova nemoc;
• indolentní (nebo nízkostupňové) non-Hodgkinovy lymfomy, včetně primárně tzv. folikulárního lymfomu;
• agresivní non-Hodgkinovy lymfomy, zejména difúzní velkobuněčný lymfom.

Hodgkinův lymfom

Hodgkinův lymfom je charakterizována přítomností speciálního typu rakovinných buněk nazývaných „obří Reed-Sternbergovy buňky“.

Jedná se o velké maligní buňky s více než jedním jádrem (struktura uvnitř buňky, která obsahuje její genetický materiál).

Non-Hodgkinovy ​​lymfomy

Skupina non-Hodgkinovy lymfomy Zahrnuje více než 50 různých onemocnění, která postihují B- a T-buněčné lymfocyty. Každé z nich má specifický mikroskopický „obraz“, vlastní buněčný vzorec a vlastní příznaky a vývojový vzorec. Většina non-Hodgkinových lymfomů (80–85 %) postihuje B-buňky. Méně než 15–20 procent se vyvíjí z T-buněk.

Diferenciální diagnostika lymfomů je složitá kvůli rozmanitým podtypům, neustále se měnící klasifikaci a někdy i obtížnému odlišení od benigních onemocnění.

Hlavním kritériem je obvykle histologické vyšetření vzorku odebraného z lymfatické uzliny nebo jiného orgánu. Vzhledem k tomu, že tento typ onkologie je méně častý než tzv. „solidní“ nádory (jako je karcinom prostaty nebo plic), ne všechny laboratoře jsou dostatečně kompetentní k jeho diagnostice a mají všechny potřebné technologie pro kvalitní analýzu a zkušené specialisty.

Proto se například v Německu při podezření na lymfom vzorky obvykle zasílají do jedné ze šesti odborných laboratoří, kde se diagnóza stanoví na základě nejnovějších vědeckých dat a vhodných metod. Taková referenční histologie je předpokladem pro úspěch další terapie.

Příčiny lymfomů a rizikové faktory

Ve většině případů není příčina maligních onemocnění lymfatického systému jasná. Obvykle neexistuje žádná rodinná anamnéza, což znamená, že onemocnění není dědičné. Roli mohou hrát toxiny z prostředí a radiační expozice, ale v mnoha případech je souvislost obtížné prokázat.

U malé skupiny lymfomů však lze příčinu identifikovat. Například virus Epstein-Barrové hraje roli ve vývoji patologie u pacientů s oslabeným imunitním systémem v důsledku HIV infekce nebo po transplantaci. Jiné viry, jako je hepatitida C nebo lidský T-lymfotropní virus (HTLV), jsou považovány za spouštěče některých velmi vzácných typů lymfomů. Bakterie Helicobacter pylori může přispívat k rozvoji žaludečního lymfomu. Tato data se částečně používají k plánování terapie: například v některých případech může samotná antibiotická terapie (u žaludečních lézí) nebo antivirová terapie vést ke zlepšení stavu nebo dokonce k vyléčení.

Příznaky lymfomu

Oteklé lymfatické uzliny na krku, v podpaží nebo v tříslech jsou nejčastějšími důvody, proč pacienti s lymfomem nejprve vyhledávají lékařskou pomoc. Oteklé lymfatické uzliny nebo slezina jsou často objeveny jako náhodný nález na ultrazvuku břicha nebo na rentgenovém snímku hrudníku. Vzhledem k tomu, že však může být postižen jakýkoli orgán, někdy se do popředí dostanou i jiné obtíže, jako jsou záchvaty v případě mozkového lymfomu, zlomeniny kostí v případě kostních lézí nebo vyrážky v případě kožního lymfomu.

Pacienti s lehkými formami onemocnění se obvykle cítí dobře a onemocnění je často objeveno víceméně náhodou. Agresivní lymfomy nebo Hodgkinova choroba často způsobují celkové příznaky, které se lékařsky nazývají „B příznaky“. Pacienti se často cítí unavení a vyčerpaní, výrazně hubnou i přes normální stravování, mají silné noční pocení, které vyžaduje výměnu noční košile nebo veškerého ložního prádla, nebo mají horečku bez známek infekce.

Jaké testy se provádějí při podezření na rakovinu lymfatického systému?

Hlavním „poplašným signálem“ je postupné a bezbolestné zvětšování lymfatických uzlin bez zjevné infekce, zejména pokud je doprovázeno horečkou, nočním pocením a úbytkem hmotnosti. Abnormální krevní testy a další laboratorní testy mohou potvrdit předpoklad maligního procesu. Pro přesnou diagnózu onemocnění však musí lékař provést biopsii, tj. odebrat vzorky tkáně z postižené lymfatické uzliny k laboratornímu vyšetření.

Typ biopsie závisí na tom, která uzlina je zvětšená a kolik tkáně je třeba odstranit. Cílem je odebrat dostatek materiálu k odlišení lymfomu od jiných onemocnění, která mohou také způsobit zvětšení lymfatických uzlin, jako jsou infekce, záněty nebo jiné druhy rakoviny.

Nejlepším způsobem, jak získat dostatečné množství tkáně, je excizní biopsie (provede se malý řez k odstranění části lymfatické uzliny). Někdy, pokud se zvětšená uzlina nachází blízko povrchu těla, lze dostatek tkáně získat zavedením duté jehly (pod vedením ultrazvuku nebo CT) skrz kůži (biopsie tenkou jehlou). Pokud se zvětšená léze nachází hluboko v břiše nebo na hrudníku, může být k provedení biopsie nutná chirurgická intervence.

Získané vzorky se vyšetřují histologicky, tj. buňky vzorku se zkoumají pod mikroskopem. Poté se analyzují imunohistochemické, cytogenetické a molekulárně genetické charakteristiky nádorové tkáně. Výsledky takového důkladného studia mají velký význam pro prognózu vývoje onemocnění a vytvoření optimálního léčebného plánu.

Histopatologická diagnostika lymfomů je poměrně obtížný úkol. Přesné rozlišení podtypu onemocnění vyžaduje rozsáhlé zkušenosti a použití speciálních technologií.

Pravděpodobnost chyb je bohužel poměrně vysoká, takže v případě tohoto typu onkologie je rozšířená praxe získávání druhého názoru, tedy zasílání materiálu (vzorků tkání a/nebo hotových preparátů) k posouzení do referenčních laboratoří.

Klasifikace a staging lymfomů

V současné době jsou maligní lymfomy klasifikovány podle jejich mikroskopické (histologické) struktury, složení povrchových proteinů (imunohistochemie), genetických a molekulárně genetických vlastností a klinického obrazu. Mezinárodní klasifikaci poskytuje Světová zdravotnická organizace (WHO) a je v pravidelných intervalech revidována. Je velmi složitá: rozlišuje se více než 50 forem s dalšími podtypy.

Pro zjednodušení však postačí rozdělit onemocnění na Hodgkinův lymfom, nízkostupňové a vysocestupňové formy non-Hodgkinova lymfomu.

Před zahájením terapie musí lékař určit rozsah onemocnění, tj. stanovit jeho stadium. To je jeden z faktorů, které určují volbu léčebné metody a očekávané výsledky (prognózu). Při úvodním vyšetření může být detekována pouze jedna zvětšená lymfatická uzlina, ale při provedení dalších diagnostických postupů (tzv. staging), které nám umožní zjistit, zda se onemocnění rozšířilo za primární ložisko a kam přesně, se může ukázat, že zašlo mnohem dále.

Ve většině případů se šíření onemocnění posuzuje podle tzv. Ann Arborovy klasifikace (pojmenované podle města v USA, kde byla přijata), která rozlišuje čtyři různá stádia. Stádium 2 postihuje jednu lymfatickou uzlinu. Stádium 4 postihuje několik lymfatických uzlin na jedné straně bránice. Stádium XNUMX postihuje lymfatické uzliny na obou stranách bránice. Stádium XNUMX je difúzní postižení orgánů (například pokud je postižena i kostní dřeň). Doplňkové písmeno „B“ označuje přítomnost příznaků, jako je horečka, noční pocení a úbytek hmotnosti; „A“ označuje absenci těchto projevů. Písmeno „E“ označuje manifestaci lymfomu mimo lymfatické uzliny (například v žaludku, plicích, kůži, varlatech).

Například Hodgkinův lymfom ve stádiu II u pacienta s nočním pocením se nazývá „stádium IIB“.

K určení a stanovení stadia lymfomů se používají různé postupy. Standardní postupy zahrnují základní krevní testy, včetně testů jaterních a ledvinových funkcí, testy na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) a hepatitidou B a C a počítačovou tomografii (CT) hrudníku, břicha a pánve v kombinaci s pozitronovou emisní tomografií (PET).

Kombinace PET a CT vyšetření je nejcitlivějším způsobem, jak určit, jak daleko se onemocnění rozšířilo a jak dobře pacient reaguje na léčbu. Protože PET dokáže rozpoznávat živou tkáň, lze tuto zobrazovací techniku použít po terapii k odlišení jizevnaté tkáně od aktivního lymfomu.

Pokud není k dispozici kombinované PET/CT vyšetření, provádí se místo toho kontrastní CT vyšetření krku, hrudníku, břicha a pánve a také biopsie kostní dřeně. Další vyšetření, jako je magnetická rezonance (MRI) mozku nebo míchy, se provádějí, pokud se vyskytnou neurologické příznaky.

Někdy mohou být vyžadována další vyšetření, jako je scintigrafie kostí, punkce mozkomíšního moku, endoskopie žaludku a střev.

Léčba Hodgkinova lymfomu

Hodgkinova choroba je velmi dobře léčitelná. Díky moderním protokolům lze i v pozdních stádiích onemocnění dosáhnout stabilní remise ve více než 80 % případů.

Volba taktiky je založena na stadiu onemocnění a některých jasně definovaných rizikových faktorech (např. rychlost sedimentace erytrocytů, počet lézí, průměr hrudní léze). Jsou tedy definovány tři skupiny (nízké, střední a vysoké riziko). Standardní metodou pro první je krátkodobá chemoterapie (2 cykly, doba trvání 2 měsíce) následovaná ozářením, pro druhou – poněkud delší chemoterapie (4 cykly, 4 měsíce) následovaná ozářením a nakonec pro vysoce rizikové skupiny – intenzivní chemoterapie (6 cyklů během 6 měsíců). Dobré výsledky jsou však poznamenány relativně častými pozdními komplikacemi. Například u 10–15 % uzdravených pacientů se po 15–20 letech vyvinou další nádory, které jsou důsledkem chemoterapie a radioterapie. Z tohoto důvodu je současným trendem volit optimální množství terapie, aby se snížila pravděpodobnost vzniku těchto komplikací.

V určitých situacích může být mužům před léčbou nabídnuto zmrazení spermií. U žen by měly být možnosti zachování plodnosti prodiskutovány s onkologem a specialistou na plodnost.

V případě relapsu onemocnění může mnoho pacientů opět dosáhnout stabilní remise pomocí vysokodávkové chemoterapie s transplantací kmenových buněk. V tomto případě lze cytostatika doplnit cílenými léky. Používá se zejména brentuximab vedotin – protilátka, která je kombinována s cytostatikem a umožňuje dosáhnout velmi vysoké míry remise. Tato protilátka působí specificky proti proteinu CD30, který se nachází na povrchu všech buněk Hodgkinova lymfomu. Díky tomu je chemoterapeutikum v kombinaci s protilátkou dodáváno přímo do buňky. Brentuximab vedotin se používá při relapsech po autologní transplantaci nebo u pacientů, kteří nemohou podstoupit autologní transplantaci.

Léčba non-Hodgkinových lymfomů

Přestože existuje více než 50 různých onemocnění, která lze nazvat non-Hodgkinovými lymfomy, odborníci je někdy rozdělují do dvou širokých skupin:

Rychlá reakce na mnoho léčebných postupů.

Různá délka remise při absenci metod úplného vyléčení.

Rychlý postup bez léčby.

Vysoká míra vyléčení standardní chemoterapií, ale krátké přežití, pokud selže

Některým pacientům s indolentním lymfomem se doporučuje pouze dynamické pozorování. Studie ukazují, že expektorační taktika nesnižuje účinnost léčby, pokud je zahájena později, zatímco jejím odložením na pozdější dobu pacienti také odkládají nepříjemné vedlejší účinky, které s ní mohou být spojeny. U agresivních forem, u kterých lze očekávat úplné vyléčení, se terapie obvykle neodkládá.

Šance na vyléčení nebo dlouhodobé přežití závisí na typu non-Hodgkinova lymfomu a na stádiu, ve kterém je léčba zahájena. Nízko agresivní formy obvykle dobře reagují na léčbu, takže onemocnění je „pod kontrolou“ a pacienti s ním žijí dlouho, i když se ho nemohou úplně zbavit. Naproti tomu agresivní a velmi agresivní non-Hodgkinovy lymfomy mají dobrou šanci na úplné vyléčení, i když to vyžaduje velmi intenzivní opatření.

Fáze I: lokalizovaný proces

U indolentních lymfomů se v počáteční fázi (stadium 1) často předepisuje ozařování primární léze a přilehlých oblastí. Lymfom se po tomto ozáření zpravidla v ozářené oblasti znovu neobjeví, ale může se do 10 let znovu objevit v jiných částech těla, takže pacienti musí být dlouhodobě sledováni. Agresivní lymfomy ve velmi raném stádiu se léčí chemoterapií a (někdy) ozařováním.

Stádium II: lokalizované nebo progresivní onemocnění

Non-Hodgkinův lymfom ve stádiu II se obvykle chová stejně jako lokalizovaný nádor (stadium I), ale někdy se stává progresivním. Léčba se volí v závislosti na chování onemocnění.

Stádia III – IV: onemocnění postupuje

Většina pacientů s indolentním lymfomem je ve stádiích II až IV. Ne vždy vyžadují okamžitou léčbu, ale jsou sledováni z hlediska známek progrese, které mohou signalizovat potřebu zahájení léčby. K tomu někdy dochází i roky po diagnóze. Neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že včasná léčba indolentních forem zlepšuje přežití v pozdějších stádiích.

Pokud se onemocnění aktivuje, existuje několik možností léčby a volba je určena různými faktory, včetně podtypu, rozsahu šíření, symptomů a komorbidit. Terapie může být nabídnuta monoklonálními protilátkami (rituximab) samotnými nebo v kombinaci s chemoterapií.

Monoklonální protilátka je geneticky modifikovaná látka, která se váže na specifický proteinový antigen nacházející se na povrchu rakovinných buněk, aby napomohla celkové imunitní odpovědi těla, což je jakási „chytrá bomba“, která reaguje na rakovinné buňky způsobem, který umožňuje tělu účinněji bojovat s rakovinou.

Pacientům s agresivním lymfomem ve stádiu II-IV je okamžitě předepsána kombinace chemoterapeutických léků, často v kombinaci s rituximabem. Existuje poměrně dost účinných kombinací cytostatik. Často se jim dávají názvy skládající se z prvních písmen jednotlivých léků. Například CHOP (cyklofosfamid, hydroxy-doxorubicin, onkovin, prednison). Jedná se o nejstarší a stále nejběžnější kombinaci. Bylo prokázáno, že rituximab zlepšuje účinek CHOP, takže se nyní běžně přidává do protokolu (R-CHOP). Asi 60-70 procent pacientů s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem v pozdním stádiu je pomocí R-CHOP vyléčeno. V současné době se zkoumají i další kombinace různých léků. Chemoterapie, která často způsobuje pokles počtu krvinek, je někdy lépe snášena, pokud se podávají speciální proteiny (růstové faktory), které stimulují růst a vývoj krvinek.

V relapsu dostává většina pacientů s relabujícím agresivním lymfomem vysoké dávky chemoterapie v kombinaci s autologní transplantací kmenových buněk (obvykle autologní, tedy s použitím vlastních buněk). Moderní a osvědčenou léčbou relabujícího non-Hodgkinova lymfomu je CAR-T terapie, metoda založená na použití vlastních T buněk pacienta, speciálně upravených pro boj s lymfomem.

Dynamické pozorování

Po radioterapii existuje zvýšené riziko vzniku malignit, například v plicích, prsu nebo žaludku. Kromě toho, bez ohledu na typ terapie, se u některých pacientů může mnoho let po úspěšné léčbě jednoho typu lymfomu rozvinout další (non-Hodgkinův lymfom po Hodgkinově chorobě) nebo leukémie.

Proto se po ukončení léčby provádějí pravidelné lékařské prohlídky a testy po dobu 5 let (dynamické pozorování). To obvykle zahrnuje krevní testy a CT vyšetření hrudníku a pánve. Po radioterapii se provádějí také testy, jako je mamografie nebo magnetická rezonance (MRI) prsu a štítné žlázy, aby se zjistilo, zda se v těchto orgánech nevyvinuly nové nádory.