Methylenová modř: způsoby léčby, jak se užívá a na jaké nemoci byla barviva použita. Proč lékaři potřebovali barvivo methylenová modř

Patologové vidí divné věci. Mezi nimi je lidský mozek jemného pistáciového odstínu. Nejedná se o příznak otravy, ale o ozvěnu intenzivní léčby methylenovou modří. Přesnou diagnózu však nelze provést okem: tato látka se používá u různých onemocnění, včetně malárie, priapismu, Alzheimerovy choroby a dokonce i COVID-19. Pojďme zjistit, jak se biologická barva stala tak mnohoúčelovým lékem a zda je k něčemu.

pistáciově zbarvené mozky (na způsob „krále „Orange Summer“ gr. Bravo).
Toto je barva mozkové tkáně, kterou získává během dlouhodobé léčby methylenovou modří pic.twitter.com/geXUr1XDwA

Od chininu k anilinu

S nápadem léčit malárii kůrou mochyně přišli lékaři již v XNUMX. století, ne-li dříve. Tento strom ale rostl pouze v Jižní Americe a výhradně na svazích And a v XNUMX. století bylo zcela jasné, že pro celý svět nebudou dostatečné zásoby kůry. Podnikaví Evropané se rozhodli vyvážet semínka mochyně do Indie a Austrálie a peruánská vláda, chránící svůj monopol, je špehovala, přepadla pašeráky a uvrhla je do vězení. A zatímco peruánští strážci zákona pronásledovali některé Evropany v podhůří And, jiní se snažili získat chinin uměle, aby se netrápili vztahy s jihoamerickými strážci zákona.

Jeden z nich, William Perkin, lehce minul syntézní reakci a skončil s fialovým roztokem. Tak se objevilo první syntetické anilinové barvivo mauvais. Neměla léčivé vlastnosti chininu, ale vytrvale barvila látku do nádherných jasných barev, a proto nutila další badatele spěchat s hledáním dalších syntetických barviv.

O 20 let později, v roce 1876, dostal Němec Heinrich Caro methylenovou modř. Na rozdíl od anilinových barviv se neprosadil v textilním průmyslu, ale rychle si našel své místo v laboratoři patologa Karla Weigerta, který jej upravil pro barvení histologických řezů – a odtud se dostal k Weigertovu bratranci, začínajícímu imunologovi Paulu Ehrlichovi.

K Nobelově ceně vědce přiblížila právě methylenová modř: po zvládnutí nového barviva se Ehrlich naučil rozlišovat jednotlivé typy buněk v krevním nátěru. Od drog rychle přešel k experimentům se zvířaty a zjistil, že methylenová modř se zvláště dobře ukládá v nervových vláknech a mozku. Na základě toho Ehrlich navrhl, že barvivo by mohlo fungovat jako analgetikum a blokovat přenos signálů bolesti – což se brzy potvrdilo v praxi. Spolu s kolegou psychiatrem Arthurem Eppmannem si Ehrlich také myslel, že by se methylenová modř dala použít na duševní poruchy – ale nikdy se neodhodlali udělat další krok a otestovat tuto myšlenku na lidech.

Mezitím se ukázalo, že modré barvivo je vhodné nejen pro zvířecí tkáně, ale také pro parazity – včetně stejného malarického plazmódia, které zůstalo neporaženo. Pak Ehrlich přišel s novým nápadem: pokud se uvnitř parazita nahromadí barva v takovém množství, že ho odliší od ostatních buněk, pak pro něj může být destruktivní – stejně jako kontaktem s vláknem bolesti brzdí přenos vzruchů. A skutečně, brzy, v roce 1891, Ehrlich vyléčil dva pacienty s malárií methylenovou modří. Methylenová modř se tak stala prvním uměle syntetizovaným lékem.

Modré barvivo nebylo nejspolehlivějším lékem na malárii. Ale z nedostatku něčeho lepšího vydržela jako život zachraňující lék dalších čtyřicet let, dokud skutečný chinin a jeho deriváty (z nichž nejznámější je chlorochin) nakonec podlehly úsilí organických chemiků. Vojáci se například za světových válek léčili methylenovou modří a byli strašně nespokojení, protože kromě malarického plazmódia lék barvil oční bělmo, kůži a moč charakteristickou barvou.

Vojáky nemilovaný vedlejší účinek byl ale spíše prospěšný – umožňoval sledovat, zda pacient lék skutečně užil. Proto byla methylenová modř použita ke sledování užívání pilulek na psychiatrických klinikách, kde byli pacienti zvláště zranitelní. A v afrických zemích ho stále používají. Zvláště vhodné je předepisovat barvivo dětem: modré kapky na oblečení nebo plence jsou vždy vidět, jejichž rodiče poctivě dodržují pokyny lékaře.

Tři prsteny

Ehrlich a Eppmann se neodvážili testovat účinky methylenové modři na lidech s psychiatrickými diagnózami. Jejich italský kolega Pietro Bodoni byl odvážnější: v roce 1899 nakrmil barvivem 14 pacientů s psychózou a uvedl, že se všichni rychle uklidnili.

Bodoniho experimenty však nezpůsobily velké vzrušení a možná by methylenová modř nikdy nepřitáhla pozornost psychiatrů, nebýt jeho příbuzných. Ve snaze získat další antimalarika vyrobili chemici celou řadu látek stejné rodiny – fenothiaziny. Bylo těžké je všechny zachránit před plasmodiem, ale odvedli dobrou práci, když pomohli uklidnit pacienty před operací. Snad nejznámější z nich, chlorpromazin, se dodnes používá jako sedativum na psychiatrických klinikách.

Všechny fenothiaziny (včetně methylenové modři) jsou založeny na třech kruzích: dva čistě uhlíkové, aromatické a další rozptýlené dusíkem a sírou. Tato struktura na jedné straně činí tyto látky hydrofobními a pomáhá jim projít buněčnou membránou, a tedy překonat bariéru mezi krví a nervovou tkání mozku. Na druhou stranu, jejich kruhy jsou podobné monoaminovým neurotransmiterům, jako je dopamin a serotonin. Proto se fenothiaziny dokážou vázat na různé receptory pro neurotransmitery a na látky, které se podílejí na jejich metabolismu (například monoaminooxidáza) – a proto mohou ovlivnit přenos signálu v mozku a jeho fungování.

Mezi svými psychoaktivními příbuznými je nejlépe prozkoumaná a časem prověřená methylenová modř. Jakmile se tedy ukázalo, co fenothiaziny dokážou, vrhli se na testování modrého barviva na další neočekávané neurologické vlastnosti. Zkoušeli používat methylenovou modř na různé druhy psychóz, zjistili, že má (stejně jako jiné blokátory monoaminooxidázy) antidepresivní vlastnosti, a dokonce cílí na schizofrenii. Pravda, zatím neexistuje žádný přesvědčivý důkaz, že by s tím barvivo nějak pomáhalo.

Později byla methylenová modř samozřejmě testována proti Alzheimerově chorobě. Ukázalo se, že zabraňuje molekulám tau proteinu skládat se do toxických agregátů uvnitř neuronů – a to poskytlo základ pro klinické testy terapie, které nyní probíhají.

Navíc bylo zjištěno, že methylenová modř zlepšuje skóre v kognitivních testech nejen u těch, kteří se léčí s demencí, ale také u zdravých lidí – alespoň pokud jde o koncentraci a pracovní paměť. Methylenová modř se tedy stala také kandidátem na nootropika a objektem pozornosti biohackerů. Ani oni však nezapomínají připomenout, že technologie ještě není vyvinuta a při předávkování jsou možné vedlejší účinky – například serotoninový syndrom, který je ve vzácných případech smrtelný.

Žonglování s elektrony

Když si Ehrlich všiml, že se jeho nové barvivo hromadí v nervové tkáni, ještě nevěděl o existenci monoaminooxidázy a neurotransmiterů. Měl na to svou vlastní teorii. Rychle přišel na to, že methylenová modř může fungovat jako oxidační činidlo a redukční činidlo: může darovat elektron, ztratit svou barvu a poté znovu zmodrat, pokud vezme elektron z kyslíku. Proto, pomyslel si Ehrlich, barvivo gravituje směrem k nervové tkáni – spotřebovává hodně kyslíku, což znamená, že je tam zásoba elektronů.

Ehrlich měl zase v něčem pravdu. Methylenová modř skutečně prochází redoxními reakcemi (proto například látky jí barvené na vzduchu zmodrají a následně postupně blednou). Právě tato vlastnost – ve správný okamžik sdílet své elektrony a způsobit v buňce oxidační stres – jí umožnila porazit malarické plazmodium a následně další parazity. Proto dnes například lékaři předepisují methylenovou modř k léčbě bakteriálních urologických infekcí.

Tato stejná vlastnost – darování elektronů – se ukázala být užitečná v jiném kontextu, s methemoglobinémií. Methemoglobin je forma hemoglobinu, ve které nemůže vázat kyslík, protože železo v jeho složení je ve špatném oxidačním stavu (ne +2, jako obvykle, ale +3). Tato forma se může vyskytovat normálně, ale obvykle tvoří nevýznamné procento celkového hemoglobinu v červených krvinkách. Ale při otravě určitými látkami je takového hemoglobinu hodně a saturace krve kyslíkem prudce klesá. Právě toho zachraňuje methylenová modř tím, že daruje svůj elektron atomu železa.

Ve vzácných případech je methemoglobinémie dědičná – pak se nedostatek kyslíku stává trvalým a kůže člověka získává namodralý odstín. I takové formy se léčí methylenovou modří: byl to právě on, kdo paradoxně pomohl zrůžovět rodině modrých lidí z Kentucky, kteří si methemoglobinémii předávali z generace na generaci.

Tím úspěchy methylenové modři nekončí. Díky svým elektronům – ať už navíc nebo chybějícím – blokuje tvorbu důležitých prozánětlivých látek: oxidu dusnatého a derivátů kyseliny arachidonové. Proto jej lze použít v nejrůznějších případech při nadměrném zánětu: při anafylaktickém a septickém šoku, při nízkém krevním tlaku a ischemii, byl vyzkoušený i při priapismu a svědění konečníku. Není divu, že se na to znovu vzpomnělo na začátku pandemie koronaviru: první fáze klinických studií methylenové modři proti COVID-19 by měla být dokončena v září.

Majitelem pistáciového mozku, který se nedávno proslavil na Twitteru, tedy za svého života mohl být kdokoli: obyvatel Afriky trpící malárií, účastník jiné klinické studie, nebojácný biohacker nebo prostě pacient s rakovinou, kterému byla injekčně aplikována s methylenovou modří jako barvivem (ano, někdy se stále používá k zamýšlenému účelu) k určení hranice zdravé tkáně. Ať už to byl kdokoli, injekce modrého barviva mu nepomohla zůstat naživu – a to nám připomíná, že i když se methylenová modř ukáže jako všelék, zatím nevíme, jak ji použít.