Vliv metronidazolu na protinádorovou aktivitu a toxicitu 5-fluorouracilu

Lék „Metronidazol“ se používá také pro další indikace určené lékařem pro každou konkrétní klinickou situaci, identifikovaný patogen a individuální charakteristiky pacienta.

Farmakodynamika

Antiprotozoální a antimikrobiální léčivo, derivát 5-nitroimidazolu. Mechanismus účinku metronidazolu spočívá v biochemické redukci 5-nitro skupiny metronidazolu intracelulárními transportními proteiny anaerobních mikroorganismů a prvoků. Redukovaná 5-nitro skupina metronidazolu interaguje s DNA buňky mikroorganismů a inhibuje syntézu jejich nukleových kyselin, což vede k úmrtí bakterií. Léčivo vykazuje vysokou aktivitu proti Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis (Lamblia intestinalis), Entamoeba histolytica, a také proti obligátním anaerobům (sporotvorným i nesporotvorným) – Bacteroides spp. (B. fragilis, B. ovatus, B. distasonis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., citlivým kmenům Eubacterium. Aerobní mikroorganismy a fakultativně anaerobní bakterie nejsou citlivé na metronidazol, ale v přítomnosti smíšené flóry (aerobů a anaerobů) působí metronidazol synergicky s antibiotiky účinnými proti konvenčním anaerobům.

Farmakokinetika

Distribuce: Léčivo má vysokou penetrační schopnost a dosahuje baktericidních koncentrací ve většině tkání a tělních tekutin, včetně plic, ledvin, jater, kůže, mozkomíšního moku, mozku, žluči, slin, plodové vody, abscesních dutin, vaginálních sekretů, semenné tekutiny, mateřského mléka. Proniká hematoencefalickou a placentární bariérou.
Distribuční objem:

• dospělí – přibližně 0,55 l/kg,
• novorozenci – 0,54-0,81 l/kg.

• po hodině 35,2 mcg/ml,
• po 4 hodinách – 33,9 mcg/ml,
• po 8 hodinách – 25,7 mcg/ml.

Při normální tvorbě žluči může koncentrace metronidazolu ve žluči po intravenózním podání významně překročit koncentraci metronidazolu v krevní plazmě.

Metabolismus: Asi 30–60 % metronidazolu se v těle metabolizuje hydroxylací, oxidací a glukuronidací. Hlavní metabolit (2-oxymetronidazol) má také antiprotozoální a antimikrobiální účinek.

Eliminace: poločas (T1/2):
• Při normální funkci jater – 8 hodin (od 6 do 12 hodin)
• V případě alkoholického poškození jater – 18 hodin (od 10 do 29 hodin),
• U novorozenců narozených v termínu
— 28–30 týdnů – přibližně 75 hodin,
— 32–35 týdnů — 35 hodin,
— 36–40 týdnů — 25 hodin.

60–80 % se vylučuje ledvinami (20 % v nezměněné formě), 6–15 % střevy. Renální clearance je 10,2 ml/min. U pacientů s poruchou funkce ledvin může být po opakovaném podání léku pozorována kumulace metronidazolu v krevním séru. Proto je u pacientů s těžkým selháním ledvin třeba snížit frekvenci podávání metronidazolu.
Metronidazol a jeho hlavní metabolity jsou během hemodialýzy rychle odstraněny z krve (T1/2 se sníží na 2,6 hodiny). Během peritoneální dialýzy se vylučuje v malých množstvích.

Indikace pro použití

Indikace pro použití metronidazolu

Metronidazol se doporučuje k léčbě infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na lék:

• Protozoální infekce: extraintestinální amebóza, včetně amebického jaterního abscesu, střevní amebóza (amebická úplavice), trichomoniáza (včetně trichomonózní vaginitidy, trichomonózní uretritidy).
• Infekce způsobené Bacteroides spp. (včetně B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus): infekce kostí a kloubů, infekce centrálního nervového systému (CNS), včetně meningitidy, mozkového abscesu, bakteriální endokarditidy, pneumonie, empyému a plicního abscesu, sepse.
• Infekce způsobené Clostridium spp., Peptococcus niger a Peptostreptococcus spp.: abdominální infekce (peritonitida, jaterní absces), pánevní infekce (endometritida, absces vejcovodů a vaječníků, infekce vaginální klenby).
• Prevence pooperačních komplikací (zejména zákroky na tlustém střevě, pararektální oblasti, apendektomie, gynekologické operace).

Užívání v těhotenství a při kojení

Metronidazol prochází placentou, proto by lék neměl být předepisován v prvním trimestru těhotenství; později by měl být užíván pouze tehdy, pokud potenciální přínos užívání léku pro matku převažuje nad možným rizikem pro plod.
Protože metronidazol proniká do mateřského mléka a dosahuje v něm koncentrací podobných koncentracím v krevní plazmě, doporučuje se během léčby tímto lékem přerušit kojení.

Kontraindikace pro použití metronidazolu

• Hypersenzitivita na metronidazol nebo jiné deriváty nitroimidazolu;
• Organické léze centrálního nervového systému (včetně epilepsie);
• Leukopenie (včetně anamnézy);
• Selhání jater (pokud jsou předepsány vysoké dávky);
• I trimestr těhotenství;
• Laktační období.

S opatrností

Těhotenství (II. a III. trimestr) – pouze z vitálních indikací, renální a/nebo jaterní insuficience.

Dávkování a podávání

Podávání a dávkování metronidazolu

Intravenózní proud nebo kapání. Intravenózní podání metronidazolu je indikováno u těžkých infekcí, stejně jako při absenci možnosti užívat lék perorálně.

Pro dospělé a děti starší 12 let je jednotlivá dávka 500 mg, rychlost intravenózního kontinuálního (tryska) nebo kapání je 5 ml za minutu. Interval mezi injekcemi je 8 hodin. Délka léčby je stanovena individuálně. Maximální denní dávka není vyšší než 4 g. Podle indikací se v závislosti na povaze infekce provádí přechod na udržovací léčbu perorálními formami metronidazolu. U dětí do 12 let se metronidazol podává v dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti ve 3 dávkách rychlostí 5 ml za minutu. K prevenci anaerobní infekce před plánovanou operací na pánevních orgánech a močových cestách u dospělých a dětí starších 12 let se metronidazol předepisuje jako infuze v dávce 500-1000 mg, v den operace a následující den – při dávka 1500 mg/den (500 mg každých 8 hodin). Po 1–2 dnech obvykle přecházejí na udržovací léčbu perorálními formami metronidazolu.

U dětí do 12 let se doporučuje aplikovat metronidazol intravenózně po kapkách podle stejného schématu v jedné dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Maximální denní dávka u dětí do 12 let je 22,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) a/nebo jater je denní dávka metronidazolu 1000 mg, frekvence podávání je 2krát denně.
Metronidazol, infuzní roztok, se nedoporučuje míchat s jinými léky!

Nežádoucí účinky a předávkování

Nežádoucí účinek

• Velmi časté: > 10 %;
• Časté: > 1 % a < 10 %;
• Méně časté: > 0,1 % a < 1 %;
• Vzácné: > 0,01 % a < 0,1 %;
• Velmi vzácné: < 0,01 %.

Z trávicího systému:
vzácně – bolest v epigastriu, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, střevní kolika, snížená chuť k jídlu, anorexie, poruchy chuti, nepříjemná „kovová“ chuť v ústech, suchost ústní sliznice, glositida, stomatitida;
velmi vzácné – abnormální výsledky jaterních testů, cholestatická hepatitida, žloutenka, pankreatitida;

Z centrálního nervového systému:
při dlouhodobém užívání velmi vzácně – bolest hlavy, závratě, zhoršená koordinace pohybů, ataxie, periferní neuropatie, zvýšená excitabilita, podrážděnost, deprese, poruchy spánku, ospalost, slabost, zmatenost, halucinace, křeče, encefalopatie;

Z urogenitálního systému:
velmi vzácné – pocit pálení v močové trubici, vulvovaginální kandidóza, dysurie, cystitida, polyurie, močová inkontinence, vaginální bolest, červenohnědá moč.

Alergické reakce:
velmi vzácné – kožní vyrážka, svědění, kopřivka, exsudativní multiformní erytém, kongesce, horečka;

Z pohybového aparátu:
velmi vzácně – artralgie, myalgie;

Ze strany hematopoetických orgánů:
vzácně – leukopenie, agranulocytóza, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie.

Místní reakce:
tromboflebitida (bolest, hyperémie nebo otok v místě vpichu).

Ostatní:
vzácně – zploštění vlny T na elektrokardiogramu (EKG),
velmi vzácné – ototoxicita, pustulózní vyrážka, gynekomastie.

Nadměrná dávka

PříznakyNevolnost, zvracení, závratě, v závažnějších případech – ataxie, parestézie a křeče.

Léčba: symptomatická a podpůrná terapie.
Neexistuje žádné specifické antidotum.

Interakce s jinými léky

Interakce s jinými léky

Warfarin a další nepřímá antikoagulancia. Metronidazol zvyšuje účinek nepřímých antikoagulancií, což vede k prodloužení doby tvorby protrombinu. Disulfiram (Esperal). Současné užívání může vést k rozvoji různých neurologických symptomů, proto by metronidazol neměl být předepisován pacientům, kteří užívali disulfiram v posledních dvou týdnech. Podobně jako disulfiram způsobuje intoleranci ethanolu. Cimetidin inhibuje metabolismus metronidazolu, což může vést ke zvýšení jeho koncentrace v krevním séru a zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Současné podávání léků, které stimulují mikrozomální oxidační enzymy v játrech (fenobarbital, fenytoin), může urychlit eliminaci metronidazolu, což má za následek snížení jeho koncentrace v plazmě. Lithium. U pacientů dlouhodobě léčených vysokými dávkami lithiových přípravků je při užívání metronidazolu možné zvýšení koncentrace lithia v krevní plazmě a rozvoj symptomů intoxikace. Antimikrobiální účinek metronidazolu se zvyšuje v kombinaci se sulfonamidy a antibiotiky. Při kombinovaném podávání metronidazolu a cyklosporinu může být pozorováno zvýšení koncentrace cyklosporinu v krevní plazmě. Metronidazol snižuje clearance fluorouracilu, což může zvýšit jeho toxicitu. Při současném užívání může metronidazol zvýšit plazmatické koncentrace busulfanu. Nedoporučuje se kombinovat s nedepolarizujícími svalovými relaxancii (vekuroniumbromid).

Zvláštní instrukce

• Používejte opatrně v případech onemocnění ledvin a jater.
• Během období léčby je použití ethanolu kontraindikováno (je možný vývoj reakcí podobných disulfiramu: bolesti břicha spastické povahy, nevolnost, zvracení, bolest hlavy, náhlý příval krve do obličeje).
• Dlouhodobé užívání léku by mělo být přednostně prováděno pod kontrolou parametrů periferní krve.
• U leukopenie závisí možnost pokračování léčby na riziku rozvoje infekčního procesu.
• Objevení se ataxie, závratí a jakéhokoli jiného zhoršení neurologického stavu pacientů vyžaduje ukončení léčby.
• Může znehybnit treponémy a vést k falešně pozitivnímu Nelsonovu testu.

Webové stránky vydavatelství „Media Sfera“
obsahuje materiály určené výhradně pro zdravotnické pracovníky. Zavřením této zprávy potvrzujete, že jste registrovaný lékař nebo student zdravotnického vzdělávacího zařízení.

• (bezplatné číslo pro dotazy na předplatné)
  Po-Pá od 10 do 18 hodin

• Nakladatelství Media Sphere
  PO Box 54, Moskva, Rusko, 127238
• [email protected]

• vkontakte
• Telegram

• Nakladatelství
• „Mediální sféra“

Výsledky vyhledávání: 0

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Vliv metronidazolu na protinádorovou aktivitu a toxicitu 5-fluorouracilu

Více o autorech

Přečteno: 13109 krát

Stáhnout PDF
Kontaktujte autora
obsah

Yagubov S.A., Amanjolov B.S., Dolžikova Yu.I., Donenko F.V. Vliv metronidazolu na protinádorovou aktivitu a toxicitu 5-fluorouracilu. Onkologie. Časopis pojmenovaný po P.A. Herzen. 2017;6(3):29‑34.
Yagubov SA, Amandzholov BS, Dolzhikova YuI, Donenko FV. Účinek metronidazolu na protinádorovou aktivitu a toxicitu 5-fluorouracilu. PA Herzen Journal of Oncology. 2017;6(3):29‑34. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/onkolog20176329-34

Cílem studie bylo zkoumat vliv metronidazolu (MT) na protinádorovou aktivitu a toxicitu 5-fluorouracilu (5-FU). Materiál a metody. Protinádorový účinek 5-FU a jeho kombinace s MT byl studován na základě jejich vlivu na dynamiku růstu in vivo melanomu B16 a ovariálního karcinomu CaO-1 u myší C57Bl/6 a CBA/Lac. Výsledky. 5-FU inhiboval růst ovariálního karcinomu CaO-1 a významně neovlivnil růst melanomu B16. Vliv radioaktivního modifikátoru MT na protinádorovou aktivitu cytostatika závisel na době podání MT. Podání MT 2 hodiny před injekcí 5-FU zvýšilo protinádorový účinek 5-FU u myší s roubovaným karcinomem CaO-1. Při podání 12 hodin před 5-FU MT neovlivnil protinádorový účinek cytostatika. Kombinace 5-FU a MT nepřekonala rezistenci melanomu B16 vůči 5-FU. MT zvýšil toxicitu 5-FU 1,5–2krát při podání 4 hodiny před injekcí cytostatika. V důsledku takového zvýšení toxicity byl pozorován i nárůst úmrtnosti zvířat. Závěr. V klinické praxi by měl být časový interval mezi užitím MT a podáním cytostatik alespoň 30 hodin, s přihlédnutím k poměru poločasů eliminace léčiv v těle myší a lidí.

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Federální státní rozpočtová instituce „Ruské onkologické výzkumné centrum pojmenované po N. N. Blokhinovi“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Rusko

Doporučujeme články na toto téma:

Metronidazol (MT) je široce používaný antimikrobiální a antiparazitický lék [3-6]. V klinické praxi je jeho aplikace často spojována nejen s jeho účinkem na mikroorganismy, ale také s jeho elektron-akceptorovou vlastností [7]. Jeho poslední jmenovaná vlastnost se nejčastěji využívá v onkologii ke zvýšení účinnosti radioterapie maligních novotvarů. Pro zvýšení účinnosti radioterapie nádorů konečníku se pacientům podstupujícím ozařování podává 5-fluorouracil (5-FU) a MT [8]. Kromě toho se pacientům s rakovinou podstupujícím chirurgický zákrok a adjuvantní chemoterapii předepisuje MT k prevenci lokálních infekčních komplikací [9]. Zároveň se v literatuře objevují informace o vlivu MT na toxicitu cytostatik. Zejména bylo prokázáno, že MT zvyšuje toxicitu methotrexátu a 5-FU při společném podávání myším s roubovanými nádory [10]. V klinických studiích bylo zjištěno, že podání alkylačního činidla bisulfanu na pozadí MT vedlo k významnému zvýšení jaterních enzymů ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostávala pouze cytostatikum [11]. Bylo také prokázáno, že MT je schopna ovlivnit farmakokinetiku imunosupresiva takrolimu, čímž významně zvyšuje jeho biologickou aktivitu a současně i toxicitu. Aby se zabránilo předávkování lékem na pozadí užívání MT, musela být dávkování imunosupresiva takrolimu v průběhu léčby čtyřnásobně sníženo [4]. Ačkoli samotný fakt zvýšené toxicity léků při současném užívání s MT a nutnost užívání MT u pacientů s rakovinou je nepochybná, jednou ze slibných oblastí, které zajistí snížení vlivu MT na toxické vlastnosti cytostatik, může být vývoj optimálních režimů pro podávání těchto léků ve vztahu k sobě navzájem [12].

Cílem této práce bylo studovat vliv různých časových intervalů mezi podáním MT a 5-FU na jejich biologický účinek. Volba léčiv je dána širokým spektrem jejich použití v onkologické praxi u různých forem onkologických onemocnění.

materiály a metody

ZvířataSamci myší kmene CBA/Lac a samice myší kmene C57Bl/6 o hmotnosti 18-20 g, stáří 1,5 měsíce, byli získáni ze školky Stolbovaya v Moskevské oblasti. MT a 5-FU jsou oficiální přípravky společnosti Ebeve. Použité dávky byly maximální tolerované nebo se jim blížily, což bylo dáno potřebou zaregistrovat účinek zvyšující se toxicity kombinovaného užívání léků. MT byl použit jednorázově v dávce 1 g na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete (maximální tolerovaná dávka je 1,4 g/kg). Protinádorová účinnost kombinovaného účinku léků byla studována v následujících režimech: 5-FU byl podáván v dávce 100 mg/kg subkutánně a MT v dávce 1 g/kg intraperitoneálně 20 minut, 1 hodinu, 4 hodiny a 12 hodin před podáním 5-FU. V každé skupině bylo 10 zvířat. Pro posouzení toxicity studované kombinace byl MT podáván intraperitoneálně v dávce 1 g/kg 20 minut, 1 a 4 hodiny před subkutánním podáním 5-FU. Léčba byla zahájena 7 dní po transplantaci nádorových buněk. Každá skupina zahrnovala 10 myší kmene CBA/Lac. Úhyn zvířat byl zaznamenáván po dobu 30 dnů po podání léků, čímž se hodnotila spolehlivost rozdílů v délce jejich života ve skupinách, které dostávaly jeden antimetabolit a antimetabolit s modifikátorem. Každá skupina zahrnovala 10 zvířat. V kontrolních skupinách byl myším podáván pouze 5-FU nebo MT. „Čistá“ kontrolní skupina dostávala izotonický roztok chloridu sodného.

Transplantabilní nádoryMelanom B16 a mucinózní karcinom vaječníků CaO-1 byly získány z banky nádorových kmenů Federální státní rozpočtové instituce „Ruské centrum pro výzkum rakoviny N. N. Blokhina“ Ministerstva zdravotnictví Ruské federace. Transplantabilní karcinom vaječníků CaO-1 je popisován jako vysoce citlivý na 5-FU [1, 2]. Melanom B16 je rezistentní na 5-FU. V experimentech byl použit 3. pasáž nádoru. in vivoSuspenze nádorové tkáně byla provedena v koncentraci 10 buněk v 5 ml živného média 0,1. Buňky melanomu B199 byly transplantovány myším kmene C16Bl/57 a ovariální karcinom CaO-6 byl transplantován myším kmene CBA/Lac. Protinádorový účinek byl hodnocen objemem nádoru a inhibicí růstu nádoru (TGI). Dynamický objem nádoru (v mm1) byl stanoven podle vzorce V=a 2 bKde а — nejmenší lineární velikost nádoru v milimetrech; a, b — největší lineární velikost nádoru v milimetrech. Inhibice růstu nádoru byla vypočtena pomocí vzorce: TRO = V_{srov. zkušenost} – V_{St ovládání} /V_{St ovládání}Toxický účinek léků a jejich kombinací byl hodnocen podle počtu leukocytů v periferní krvi zvířat, změn jejich tělesné hmotnosti a dynamiky jejich úhynu.

Výsledky výzkumu

Obrázek 1 ukazuje dynamiku růstu nádoru ovariálního karcinomu CaO-1 v kontrole a pod vlivem 5-FU a MT. Intraperitoneální podání MT v dávce 1 g/kg 7. den po transplantaci nádoru nemělo spolehlivý vliv na dynamiku jeho růstu. Subkutánní podání 5-FU v dávce 100 mg/kg 7. den po transplantaci nádoru zpozdilo vznik nádoru o více než 2 týdny. Subkutánní podání 5-FU 1 hodinu po intraperitoneální injekci MT zvýšilo účinek cytostatika a prodloužilo dobu vzniku nádoru ze 14 dnů s expozicí samotného 5-FU na 17 dnů. Podobný účinek byl pozorován při expozici MT 20 minut před injekcí cytostatika. Při tomto schématu podávání 5-FU a MT však byl úhyn pozorován až u 40 % zvířat. Úhyn zvířat naznačuje zvýšenou toxicitu této kombinace léků. Podání cytostatika po 4 a 12 hodinách neovlivnilo účinek cytostatika.

Obrázek 2 ukazuje dynamiku růstu CaO-1 karcinomu vaječníků v kontrolní skupině a na pozadí expozice léku se zvýšením intervalu mezi podáním antimetabolitu a MT na 12 hodin. Jak je z obrázku patrné, v kontrolní skupině je zaznamenán rychlý růst primární uzliny. Intraperitoneální podání MT v dávce 1 g/kg 7. den po transplantaci nádoru nemá žádný spolehlivý vliv na růst nádoru. Subkutánní podání 5-FU v dávce 100 mg/kg 7. den po transplantaci nádoru způsobilo kratší zpoždění odeznění nádoru. Současné podání MT a 12-FU po 5 hodinách nezvýšilo protinádorový účinek antimetabolitu. Prodloužení intervalu podávání na 12 hodin však vedlo k úhynu maximálně 10 % zvířat v této experimentální skupině. Absence úhynu zvířat naznačuje snížení toxicity kombinace léků s tímto schématem podávání ve srovnání s předchozím.

Obrázek 3 ukazuje dynamiku růstu melanomu B16 v kontrolní skupině a na pozadí expozice léku. Podávání MT v dávce 1 g/kg tělesné hmotnosti zvířete 7. den po transplantaci nádoru nemělo významný vliv na růst nádoru. 5-FU v dávce 100 mg/kg 7. den po transplantaci nádoru neinhiboval růst nádoru. Subkutánní podání 5-FU 20 minut po MT také nevedlo k projevu protinádorového účinku antimetabolitu. Tato data naznačují, že MT nemá modifikující účinek na melanomové buňky, který by umožnil překonat počáteční rezistenci nádoru vůči tomuto protinádorovému léku.

Ve speciální sérii experimentů byl hodnocen vliv MT na toxicitu 5-FU. Tabulka 1 uvádí výsledky experimentů studujících vliv intervalu mezi podáním 5-FU a MT na úmrtnost zvířat. Jak vyplývá z údajů v tabulce 1, 5-FU v dávce 200 mg/kg nezpůsobil úmrtí myší. Podání modifikátoru MT 20 minut před injekcí protinádorového léčiva však vedlo k úmrtí 70 % zvířat, což naznačuje zvýšení toxicity chemoterapeutického léčiva pod vlivem MT. 5-FU v dávce 300 mg/kg vedl k letálním účinkům u 70 % jedinců a jeho použití 20 minut po podání MT (1 g/kg) způsobilo 100% úmrtnost. Současně je zaznamenáno spolehlivé snížení průměrné délky života uhynulých zvířat ze 14 na 9,9 dne. Prodloužení intervalu mezi podáním modifikátoru a 5-FU na 1 hodinu snížilo úmrtnost zvířat v této skupině na 90 %. Snížení toxicity lékové kombinace lze vysvětlit rychlým metabolismem MT v organismu myši. Je zřejmé, že během tohoto období se koncentrace MT v krvi snižuje a snižuje se i jeho vliv na toxicitu 5-FU.

Tento předpoklad podporují data naznačující, že další prodloužení intervalu mezi podáním léku na 4 hodiny vede k ještě většímu snížení toxicity kombinovaného účinku MT a 5-FU. Samotný modifikátor v monoterapii nezpůsobil úhyn zvířat.

Tabulka 2 uvádí výsledky experimentů studujících vliv protinádorového léku a MT, jakož i jejich kombinace, na počet leukocytů v periferní krvi myší. V kontrolní skupině zvířat byl počet leukocytů v periferní krvi stabilní po celou dobu pozorování s průměrnými hodnotami od 9,6 do 11,2∙10³ buněk/μl. Podávání modifikátoru MT v dávce 3 g/kg způsobilo pokles počtu leukocytů v periferní krvi na 1∙7,6³ buněk/μl 10. den po podání MT. V následujících dnech se počet buněk v periferní krvi obnovil téměř na původní hodnoty. Ve skupině zvířat, která dostávala 3-FU v dávce 4 mg/kg, byl také 5. den po podání protinádorového léku zaznamenán pokles počtu leukocytů v periferní krvi na 100∙7,0³ buněk/μl. V následujících dnech se počet buněk v periferní krvi také obnovil téměř na původní hodnoty. Ve skupině zvířat, kterým byl modifikátor podán 10 hodiny před injekcí protinádorového léku, byl také 3. den po podání protinádorového léku zaznamenán pokles počtu leukocytů v periferní krvi na 4∙2³ buněk/μl. V následujících dnech se počet buněk v periferní krvi obnovil. Během sledovaného období však nedošlo k obnovení původního počtu buněk v periferní krvi myší. Tuto okolnost lze vysvětlit zvýšenou toxicitou této kombinace léků ve srovnání s jejich samostatným použitím. Prodloužení intervalu mezi podáním modifikátoru a protinádorového léku na 6,1 hodiny vedlo k tomu, že dynamika změn počtu leukocytů v periferní krvi byla podobná jako ve skupině myší, které dostávaly 10-FU v monoterapii.

Jak vyplývá z tabulky 3, v kontrolní skupině zvířat byla průměrná tělesná hmotnost stabilní po celou dobu pozorování. Podání modifikátoru MT v dávce 1 g/kg způsobuje pokles hmotnosti přibližně o 5 % (z 21 na 5 g). Ve skupině zvířat, která dostávala 20,5-FU v dávce 5 mg/kg, je také zaznamenán pokles tělesné hmotnosti zvířat přibližně o 100 %. Ve skupině zvířat, která dostávala modifikátor 5 hodiny před podáním protinádorového léku, je zaznamenán spolehlivý pokles tělesné hmotnosti zvířat, který dosáhl 2 g do 7. dne (pokles o 16,1 %), což naznačuje zvýšení celkového toxického účinku kombinace léků ve srovnání s jejich samostatným podáním. Se zvýšením intervalu mezi podáním modifikátoru a protinádorového léku na 25 hodiny se úbytek tělesné hmotnosti zvířat neliší od tohoto ukazatele ve skupinách zvířat se samostatným podáním těchto léků.

Diskuse

Tato studie prezentuje data o vlivu MT na specifickou aktivitu protinádorového léčiva 5-FU. Terapeutický účinek léčiva a jeho kombinace s MT byl hodnocen na základě vlivu na dynamiku růstu nádoru u myší – melanomu B16 a karcinomu vaječníků CaO-1.

5-FU inhiboval růst karcinomu vaječníků CaO-1. Vliv MT na protinádorovou účinnost 5-FU závisel na intervalu mezi podáním MT a cytostatika. Zesílení protinádorového účinku 5-FU bylo zaznamenáno při podání modifikátoru 20 minut a 1 hodinu po cytostatiku. MT a synergický účinek kombinace se snižovaly s prodlužujícím se intervalem mezi podáním těchto léků.

Absence zesílení protinádorového účinku kombinace u myší s roubovaným melanomem B16 rezistentním na 5-FU naznačuje, že MT nemodifikuje rezistenci melanomu B16 na 5-FU. Výše uvedené naznačuje, že MT ovlivňuje metabolismus 5-FU. Toto stanovisko potvrzuje série experimentů věnovaných studiu toxicity kombinace v závislosti na dávce 5-FU a časovém intervalu mezi podáním MT a cytostatika. Podle získaných údajů by časový interval pro 5-FU měl být alespoň 4 hodiny. Při kratším intervalu (zejména po 2 hodinách) se toxicita cytostatika zvyšuje 1,5–2krát, což vede ke zvýšení úmrtnosti zvířat.

Závěr

Získané výsledky tak potvrzují ojedinělé experimentální a klinické údaje z literatury o zesílení biologického účinku cytostatika při kombinovaném podávání MT [12]. Na základě provedených studií by se pro klinickou praxi měl doporučit časový interval alespoň 5 hodin mezi podáním MT a cytostatika 30-FU. Tuto hodnotu lze získat porovnáním poločasů eliminace léčiv v těle zvířat a lidí. U hlodavců je výrazně kratší – méně než 1 hodina, zatímco v lidském těle je tato hodnota přibližně 10 hodin [1]. Proto musí uplynout alespoň tři poločasy eliminace, aby se koncentrace léčiv v krevním séru snížila na bezpečnou úroveň.

Děkuju. Práce je vydána na památku vědeckého pracovníka Alexandra Tichonoviče Gradyuška. Studie byla provedena za jeho přímé účasti.

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Koncept a design studie: S.A.Ya., F.V.D.

Sběr a zpracování materiálu: S.A.Ya., B.S.A.

Statistické zpracování: Yu.I.D.